工業化大生產發酵生產過程計算機控制技術

一、前言

       計算機自動控制技術在我國醫藥發酵工業大生產上的應用基本上開始于上個世紀70年代中后期，之后隨著計算機技術、傳感器技術和執行器技術的不斷發展，尤其是到了80年末期，由于抗生素主要品種──青霉素新菌種的引進，青霉素絲狀菌工藝要求營養劑必須連續補充，傳統的手動集中補料的模式已不能滿足新工藝，從而對抗生素發酵生產過程自動化控制提出了迫切的要求?？梢哉f發酵工藝的改進或新工藝的需求是計算機自動控制技術在生產過程應用的重要內因，而且這一內因仍然是以后計算機綜合技術在發酵生產應用上不斷上臺階的源動力。       

       到目前為止，計算機自動控制技術在醫藥行業應用最成功、取得經濟效益最明顯的工段當屬發酵過程，基本上實現了如下參數的檢測和控制：

·檢測參數

      （一）各級發酵罐

        發酵和消毒溫度、發酵液pH值、罐頂壓力(即排氣壓力)、空氣流量、溶解氧含量(DO)、發酵液體積（稱重）、尾氣二氧化碳和尾氣氧含量、攪拌速度、電機電流、泡沫位置、移種量、帶放量等。

      （二）公用工程

        ①空氣總管溫度、空氣總管壓力、空氣總管流量（積算）、空氣總管濕度、環境濕度

        ②蒸汽溫度、蒸汽壓力、蒸汽流量（積算）

        ③溴冷水進口溫度、壓力、溴冷水出口溫度、溴冷水進口流量(冷量積算)

        ④冰鹽水進口溫度、壓力、冰鹽水出口溫度、冰鹽水進口流量(冷量積算)

        ⑤循環水進口溫度、循環水進口壓力、循環水出口溫度

        ⑥恒溫室、種子組的溫度、濕度

·控制參數

       多種營養劑流加補料（如青霉素發酵中的糖/硫銨/苯乙酸/玉米油/氨水）、發酵溫度、發酵液pH值、消泡加油、通氣量、罐頂壓力、溶解氧、電機轉速、連消控制等。

·檢測、控制精度

       參數檢測精度：±0.2%滿量程

       溫度控制精度：設定值±0.5℃

       PH控制精度：設定值±0.05PH

       補料控制精度：±2.0%

       空氣流量控制精度：±2.5%

       罐壓控制精度：設定值±0.005Mpa

二、發酵過程控制機理簡析

     （1）         溫度：

       在發酵的環境條件中，溫度是最基本也是最重要的條件之一。溫度升高能加強酶的活性從而影響微生物的生長速率，一般而言溫度每增加10℃，增長速率近似地增加一倍。如果生長溫度高于最佳溫度，生長速度隨溫度的上升而很快下降；如果超過最高限度的溫度，微生物會在很短時間內死亡。如果生長溫度低于最適溫度，生長速度減慢。過高或過低的溫度都會使細胞中某種酶的活性減低或喪失。在最佳溫度，微生物的代謝時間最短，生長速率最大，活菌數增加最快。溫度不但影響微生物的生長速度，而且影響產品得率。最佳溫度應依據不同發酵階段中酶的特點確定。合成菌體細胞物質和合成發酵產物的酶類，其最適宜溫度和最適PH值可能不同，由此反映出發酵過程的生長為主階段和產物生成為主階段的最佳溫度和最佳PH值不同，所以不同發酵階段應分別確定最佳溫度。由于發酵罐溫度十分重要而溫度測量的成本相對PH、DO等參數來說低廉得多，根據實踐經驗，為保證測量和控制的不間斷性，設置兩個罐溫測量點，對于150m3以上的大罐按上/下方式布置；對于150m3以下的大罐按同一水平方向布置。一般情況下，兩只傳感器能反映發酵罐內溫度均勻程度，而且只要其中任何一只傳感器能可靠工作，就能保證生產正常運行。另外，為監測冷卻水的冷卻效果，在冷卻水進口和出口分別設有溫度傳感器。

       為提高溫度檢測的精度和增強抗干擾能力，尤其是采用變頻攪拌的罐體，強烈建議選用一體化溫度變送器，把溫度信號就地變換成電流信號后遠傳給控制室的控制器或相應儀表。

       一般而言中小罐溫度控制過程既有升溫過程也有降溫過程，在培養初期和寒冷冬季，散熱量大于產熱量時，需要保溫甚至升溫；而當產熱量大于散熱量時則需要降溫。

       在工程實踐中，對于10m3以下的種子罐，我們采用氣動開關閥控制其溫度，而且摒棄了傳統的熱水罐，直接采用蒸汽控制來進行保溫和升溫?？梢允〉粢话阍O計的熱水系統，一方面節約了投資，另一方面減少了相應的管路安裝空間。

       和傳統的調節閥溫控系統相比,該閥門具有體積小、安裝方便、成本低、控制準確等特點，而且一次性投資少、維護運行費用低，是我公司針對醫藥行業特點而設計研制的新型產品，具有國內領先水平。在多家生產企業得到了廣泛應用，取得了滿意的效果。

中小罐溫度控制示意圖如下：

        發酵大罐的溫控一般仍然采用傳統的調節閥方式。對于有多種冷卻水的大罐，為充分節能降耗，在工程實踐中可以采用多個自動閥分別安裝在各自對應管路上，由控制系統自動根據環境溫度和培養溫度。

        （2）         碳源等營養物質：

        當發酵葡萄糖的濃度為中等偏低時，微生物的生長和代謝物的生成受到初始葡萄糖含量的限制，不可能獲得較高的代謝物產量，解決的辦法是初始培養基中的葡萄糖含量為中等或偏低，并在發酵中途采用流加方式補充濃縮葡萄糖，使葡萄糖的含量維持在最合適的范圍，使最終產物達到最佳值。

葡萄糖的流加有兩種方案：

       a. 葡萄糖斷續流加：優點是工藝操作簡單，可以人工控制，缺點是培養基中葡萄糖的含量波動較大，不利于微生物的生長和發酵產物的生成；

       b. 葡萄糖連續流加：優點是培養基中葡萄糖的含量波動小，能夠控制在最佳的含量，利于微生物的生長和發酵產物的生成，缺點是工藝操作復雜，必須用自動控制設備控制。目前在發酵生產過程中最基本也是最主要的控制內容之一就是采用葡萄糖連續流加方案。

葡萄糖的流加有兩種方式：

       a. 補料杯方式，其方案的優點：成本低，易于實現，幾乎是小補料量的唯一方式；其缺點是管路復雜，消毒困難。

        b. 電磁流量計和開關閥，其方案的優點：管路簡單、消毒徹底；缺點是不適用于小補料速率。

        為了控制各種營養的流加，需要測量發酵液量，可采用發酵開始前用手工方式輸入到控制計算機中，也可采用發酵罐液位（稱重）測量的方法來實現計量。

       其它營養物質的流加同葡萄糖之控制。

      （3）  PH：

        在抗生素發酵過程中，微生物分解利用各種營養物質，產生各種分解產物，也迅速改變發酵液的PH值。而對于大多數抗生素而言，最適宜菌絲體生長和抗生素合成的PH值應是接近中性，PH過酸或過堿時，一方